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传统抗蛇毒血清需要(xūyào)数月时间，依赖动物免疫，而如今，诺奖团队开发(kāifā)的(de) AI“蛋白质设计师”只需几秒钟的时间去定制设计一款蛋白。

这项(zhèxiàng)突破不仅让抗蛇毒血清的耐热性突破 78℃、成本直降 90%，更预示着人类正式进入(jìnrù)“AI 造药”新时代。

蛋白质是(shì)生命(shēngmìng)活动的“全能选手”，从细胞结构到免疫防御，全靠它“撑场子”。虽然由 20 种氨基酸(ānjīsuān)通过肽键连接形成，但排列组合方式多到“爆炸”！

如果考虑所有可能的氨基酸排列方式，理论上，蛋白质的种类几乎是(shì)无限的。仅(jǐn) 100 个氨基酸的链条，就能拼出 20*100 种可能，比宇宙(yǔzhòu)原子总数还多！虽然蛋白质的种类几乎无穷，但它们都由(yóu) 20 种基本氨基酸按照不同顺序和组合方式构成。

生物体内的蛋白质种类受基因编码的限制，例如人类基因组大约编码 2 万种(wànzhǒng)蛋白质，而通过剪切、翻译后修饰等(děng)机制，最终可能形成几十万种功能各异的蛋白质。不同物种、不同细胞类型甚至(shènzhì)相同细胞在不同状态下，都可能表达(biǎodá)出不同的蛋白质组合。

蛋白质(dànbáizhì)设计就是利用科学(kēxué)方法让(ràng)氨基酸以不同的排列方式“定制”蛋白质，使其具备(jùbèi)特定的结构和功能。就像用不同的积木搭建出独特的模型，科学家根据需求排列组合氨基酸，从而创造新的蛋白质。借助(jièzhù)计算机模拟和人工智能，我们可以更精准地预测和优化蛋白质结构，让它们更稳定、更高效地完成目标任务。

最近科学家通过 AI 设计“抗蛇毒蛋白”，仅用几秒钟就(jiù)可以(kěyǐ)完成人类百年抗蛇毒的问题。

“慢”！“贵(guì)”！“难”！

据 WHO 统计，全世界每年(měinián)有 540 万人被蛇咬伤(shéyǎoshāng)(shéyǎoshāng)，约 13 万人死于蛇咬伤，因蛇咬伤截肢等造成残疾(cánjí)的人数大约是 39 万人。蛇毒中的毒性成分进入人体后，会迅速对人体的神经系统、心血管系统、凝血系统以及各类细胞等造成损伤。

全世界每年约有 540 万人被(bèi)蛇咬伤。图库(túkù)版权图片，转载使用可能引发版权纠纷

正常情况下，免疫(miǎnyì)系统对于曾经接触过(guò)的病原体能快速做出反应，但绝大多数人在被蛇咬之前并没有接触过蛇毒。所以(suǒyǐ)，被蛇咬后人体自身的免疫防御很难马上起效，往往需要借助外部的抗蛇毒血清等治疗手段来尽快中和蛇毒，避免蛇毒对身体造成更严重的伤害。

然而(ránér)，世界上许多地区都存在严重的抗蛇毒血清不足。

首先，需要从(cóng)毒蛇体内提取出毒液，再将少量毒液注射到马或羊等动物的体内，诱导免疫反应的产生。经过多次免疫后，再从动物体内采集血液，分离出血清，即可(jíkě)获得有效的抗(kàng)蛇毒血清。

一套流程下来，耗时数月，成本高昂，同时不同地区(dìqū)的蛇种不同，毒液成分差异大，传统血清难以覆盖所有(suǒyǒu)蛇毒。

传统的抗蛇毒血清(xuèqīng)制备过程。图片来源：参考文献[1]

AI 出手，抗蛇毒(shédú)血清更加有效

近年来，针对传统抗蛇毒(shédú)血清制备方法(fāngfǎ)的改进研究取得(qǔde)了显著进展，尤其是人工智能（AI）与计算机辅助设计技术的融合为抗蛇毒血清研发带来了新的突破。

2025 年，美国华盛顿大学(měiguóhuáshèngdùndàxué)蛋白质设计研究(yánjiū)所的 David Baker 团队在《自然》（Nature）杂志发表重磅研究。

他们开发的 RFdiffusion 深度学习方法，可以模拟出对一种广泛存在于(yú)蛇毒中的小型(xiǎoxíng)蛋白毒素——三指毒素，具有高亲和力和高特异性的结合蛋白。另外(lìngwài)，通过计算设计出的抗蛇毒蛋白具有高热稳定性(rèwěndìngxìng)，可通过微生物发酵策略大规模生产，和传统血清制备技术比起来，极大地降低了生成成本(chéngběn)。

发表在《自然》杂志(zázhì)上的研究。图片来源：参考文献[3]

RFdiffusion 可以生成具有特定功能的蛋白质(dànbáizhì)结构(jiégòu)，其工作原理可以分为几个部分：

数据训练：通过分析大量已知蛋白质结构(jiégòu)，模型(móxíng)掌握了蛋白质形成的规律。

结构生成：从随机初始化的蛋白质(dànbáizhì)状态出发(chūfā)，逐步调整氨基酸残基的位置，最终生成稳定的三维结构。

功能优化：通过多轮生成与优化，模型逐步(zhúbù)调整蛋白质原子的位置，使其从最初的无序状态(zhuàngtài)演化为符合生物学规律的稳定构象。

Diffusion 模型(móxíng)的蛋白设计过程(guòchéng)。图片来源：参考文献[2]

研究以 α-眼镜蛇毒素(dúsù)和(hé) IA 型细胞毒素为例，这(zhè)两种毒素均属于三指毒素，其分子结构就像三只(sānzhǐ)手指一样从中央的核心区域伸展出来，但它们的长度、氨基酸构成和空间构象都不同，导致毒性机制和引发症状各异。

α-眼镜蛇毒素(dúsù)：主要作用于(yú)神经系统，阻断神经信号传递，导致肌肉麻痹。

IA 型细胞(xìbāo)毒素：通过与细胞膜的脂质双层相互作用，破坏细胞膜稳定性，引发组织坏死和炎症(yánzhèng)反应。

基于人工智能(réngōngzhìnéng)的抗血清蛋白设计思路。图片来源：参考文献[3]

那 AI 是如何精准设计抗毒(kàngdú)蛋白呢？

在研究中，三指毒素的边缘 β-链是其(qí)与受体或抗体(kàngtǐ)相互作用的关键部位，其表面氨基酸决定了(le)毒素的特异性和(hé)亲和力。比如，α-眼镜蛇毒素的边缘 β-链结构，能精准结合人体烟碱型乙酰胆碱受体，阻断神经信号传递。

研究团队采用“分子互补(hùbǔ)”策略，以 α-神经毒素(dúsù)和 IA 型细胞毒素为目标毒素，使用 RFdiffusion 模型为目标毒素的边缘 β-链设计出几何互补的 β-链蛋白，通过空间(kōngjiān)位阻阻止毒素与受体结合(jiéhé)，这就像给一半残缺的镜子，通过科学手段(shǒuduàn)做成互补的另一半。

具体来说，研究团队将目标毒素的(de)晶体结构输入 RFdiffusion 模型，模型依据输入信息和学习到的蛋白质结构规律，调整氨基酸残基的排列(páiliè)，促使生成的结构朝着与目标毒素 β-链互补匹配(pǐpèi)，并形成稳定(wěndìng)的 β-折叠的方向发展，最终构建出与目标毒素互补结合的蛋白质骨干(gǔgàn)结构。

这种设计(shèjì)使抗毒蛋白能紧密结合毒素(dúsù)，阻断其与生理受体的相互作用，从而中和毒性。

人工智能设计的(de)(de)抗血清蛋白的实验性能表征。图片来源：参考文献[3]

我们上面提到过，蛋白质的功能依赖于其特定的三维结构，而高温(gāowēn)会破坏其内部的氢键、范德华力等分子间作用力，导致(dǎozhì)蛋白质变性(biànxìng)，如鸡蛋加热后凝固。

与(yǔ)传统抗体相比，AI 设计的抗毒蛋白展现出卓越的热稳定性：耐受 78°C 以上高温，远超传统抗体的耐热极限。常温下(chángwēnxià)长期稳定，减少(jiǎnshǎo)对冷链运输和储存的依赖，尤其适合热带地区使用。

从理论奠基(diànjī)到 AI 革命

蛋白质设计领域经历了从理论萌芽到(dào)人工智能驱动的跨越式(kuàyuèshì)发展，这一历程堪称现代生物技术的典范。

20 世纪(shìjì)中期，Christian Anfinsen 提出的"氨基酸序列决定蛋白质三维结构(jiégòu)"假说，为计算(jìsuàn)蛋白质设计奠定了理论基础。随着计算方法的进步，Rosetta 软件的问世标志着蛋白质工程进入新纪元，该工具使科学家(kēxuéjiā)能够在计算机上(shàng)预测并设计稳定的蛋白质结构。

2003 年，David Baker 团队在《科学》（Science）杂志发表的 Top 7 蛋白(dànbái)研究具有里程碑(lǐchéngbēi)意义，完全人工设计的蛋白质(dànbáizhì)（98 个氨基酸），并且(bìngqiě)在自然界中没有同源蛋白。这项突破首次证明计算方法可以设计具有稳定折叠结构的蛋白质，为从头(cóngtóu)重新蛋白质设计奠定了基础。

人工智能的(de)(de)引入彻底改变了(le)蛋白质(dànbáizhì)设计领域。2020 年，DeepMind 公司的 AlphaFold 2 在蛋白质结构(jiégòu)预测领域取得(qǔde)历史性突破，通过深度学习精确预测蛋白质结构，在 CASP 14 竞赛中达到了接近实验的精度。随后，Meta AI 的 ESMFold 进一步加速了蛋白质结构预测，实现未知蛋白质的大规模解析，为蛋白质设计提供更丰富的数据基础。同时，生成式(shēngchéngshì) AI 的引入带来质的飞跃，RFdiffusion 实现从头设计功能性(gōngnéngxìng)蛋白质，大幅提高了蛋白质工程的可塑性和效率。

2023 年，David Baker 团队再创佳绩(jiājì)，进一步推进人工智能在蛋白质设计领域(lǐngyù)的(de)(de)应用，开发了一种基于深度学习的 AI 算法，成功从头设计出一种具有高(gāo)催化活性和高底物特异性的人造荧光素酶。这是首次完全依赖 AI 生成全新酶类蛋白，标志着人工智能驱动的蛋白质设计从结构(jiégòu)预测迈向功能设计的关键转折点。

2024 年，瑞典皇家科学院将诺贝尔化学奖授予 David Baker，表彰其在计算蛋白质(dànbáizhì)设计方面(fāngmiàn)的贡献，并将另一半授予 Demis Hassabis和 John M. Jumper，以表彰他们在蛋白质结构预测方面的突破。这一殊荣不仅是对个人成就的肯定，更是(gèngshì)对整个蛋白质设计领域的认可(rènkě)，彰显(zhāngxiǎn)了(le)计算生物学在现代科学中的核心地位。

AI 蛋白质(dànbáizhì)设计(shèjì)正在突破传统方法的局限，大幅拓展蛋白质发现的边界。与依赖天然模板或随机突变的传统方法相比，AI 技术能够突破进化限制，快速生成(shēngchéng)(shēngchéng)具有全新功能的蛋白质，如人工酶、智能生物材料等。通过深度学习和生成模型的结合，AI 将蛋白质筛选与优化流程从(cóng)传统方法所需的数月时间，大幅缩短至数小时或数周。

在医疗(yīliáo)应用方面，AI 蛋白质设计展现出广阔前景。除了前文提到的抗蛇毒血清外(wài)，这项技术还(hái)可开发抗菌、抗病毒蛋白及靶向降解工具，助力耐药性疾病和神经退行性疾病治疗。

未来，AI 蛋白质设计与自动化实验技术的结合将带来更多突破。这种融合将加速蛋白质功能(gōngnéng)优化过程，推动(tuīdòng)合成生命系统的构建，为精准医疗、绿色能源和合成生物学等领域(lǐngyù)带来革命性进展。

作者(zuòzhě)丨Denovo团队